ScienceDaily (20 de novembro de 2011) - Inspirado por produtos naturais, os cientistas no campus da Florida do The Scripps Research Institute criaram uma nova classe de pequenas moléculas com potencial para servir como uma base rica para a descoberta de drogas.
Combinando o poder da química sintética com algumas tecnologias avançadas de pesquisa, a nova abordagem poderia, eventualmente, expandir por milhões o número de provocativo compostos sintéticos disponíveis para explorar como potenciais medicamentos. Esta abordagem supera as limitações substanciais moleculares associados com state-of-the-art abordagens na síntese de moléculas pequenas e triagem, que muitas vezes servem como base dos esforços de descoberta de drogas atuais.
O estudo, liderado pelo Scripps Research Associate Professor Glenn Micalizio, foi publicado 20 novembro de 2011, em uma edição em linha avançada da revista Nature Chemistry.
Para enquadrar o significado deste avanço, Micalizio explica que a triagem de alto rendimento é um componente importante da descoberta de medicamentos modernos. Em high-throughput screening, diversas coleções de moléculas são avaliados em massa para a função potencial em uma área biológica de interesse. Neste processo, o sucesso é extremamente dependente da composição das coleções molecular em fase de avaliação. Centros de triagem moderna manter uma coleção de moléculas relativamente estática, a maioria dos quais estão comercialmente disponíveis materiais que têm estruturas não relacionadas com produtos naturais - moléculas que são apreciados como leva validado para o desenvolvimento de drogas.
"Essa divergência de estrutura entre produtos naturais e sintéticos disponíveis comercialmente está no cerne de nossa investigação", disse Micalizio. "Por que deveríamos limitar a descoberta de ligações terapêuticas para compor coleções que são influenciados por preocupações relacionadas com a disponibilidade comercial e compatibilidade com um conjunto artificial de restrições associadas com a estrutura de centros de triagem moderna?"
Para expandir os compostos disponíveis para a investigação, os cientistas adotaram uma abordagem para a diversidade estrutural que imita motor da natureza para a descoberta de moléculas com função biológica. Este processo, denominado "oligomerização," é um meio de estruturas de montagem modular (semelhante à maneira que as letras são usadas em uma seqüência de fornecer palavras com significado), onde uma pequena coleção de unidades monoméricas pode oferecer uma vasta colecção de produtos oligoméricos de diferentes comprimento, estrutura, função e (como a diversidade de palavras apresentadas no dicionário).
Acoplamento esta técnica com um design sintético visando gerar moléculas que apresentam características moleculares inspirado pelas estruturas de produtos naturais bioativos (especificamente, policetídeo derivados de produtos naturais, que incluem eritromicina, FK-506, e epothilone), os cientistas estabeleceram um novo produto químico plataforma para a descoberta de terapias em potencial.
Micalizio aponta: "A importância da descoberta oligomerização de dirigir é bastante apreciado em química e biologia, mas um meio para realizar este processo como uma entrada para pequenas moléculas naturais de produtos inspirados em estruturas permaneceu uma incógnita O cerne do problema está relacionado. desafios associados com o controle de forma para cada membro de uma coleção de oligômero complexo -. molecular a característica central que define a função biológica "
"É a estabilidade associada com a forma destes novos compostos que está no cerne do avanço prático", continuou ele. "As características únicas desta ciência agora fazer a habilidade do possível sintetizar grandes coleções de diversos produtos naturais de inspiração estruturas que previsível e estável formas tridimensionais."
Micalizio disse que a ciência descrita representa um primeiro passo para revolucionar descoberta na interface da química, biologia e medicina, abraçando a estratégia da natureza para a descoberta molecular. Acoplamento este tipo de avanço com tecnologia de rastreamento modernos que podem lidar com a avaliação de coleções de compostos grandes a baixo custo (como o trabalho por Scripps Florida Professor Thomas Kodadek, um co-autor do novo estudo), pode aumentar dramaticamente o futuro da farmaceuticamente relevantes ciência.
O potencial desta visão foi destaque no novo estudo, no qual um conjunto composto de 160 mil membros, foi contratado para descobrir o primeiro não-covalentes ligante de pequenas moléculas para o domínio de ligação ao DNA de p53 - um importante fator de transcrição que regula uma variedade de genes envolvidos no controle do ciclo celular e morte celular.
O primeiro autor do estudo, "Uma Abordagem policetídeo-Inspirado Biomiméticos para Small-Molecule Descoberta Ligand", é Claudio Aquino de Pesquisa Scripps. Além Micalizio e Kodadek, outros autores incluem Mohosin Sarkar, Michael J. Chalmers, e Kimberly Mendes.
O estudo foi financiado pela Fidelity Biosciences Research Initiative, O Estado da Flórida (Florida O Funding Corporation), e do National Institutes of Health.
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